Компьютерная идентификация молекул-кандидатов в лекарственные препараты против туберкулеза

Проведен виртуальный скрининг библиотеки биологически активных соединений, направленный на идентификацию малых молекул, способных ингибировать каталитическую активность еноил-ацил-переносящий белокредуктазы (InhA) микобактерии туберкулеза (МБТ) – одного из ключевых ферментов, участвующих в биосинтезе миколовых кислот клеточной стенки МБТ. С этой целью использован комплексный вычислительный подход к перепрофилированию лекарств, включающий высокопроизводительный докинг фермента InhA с соединениями из молекулярной библиотеки, содержащей одобренные FDA препараты и исследуемые кандидаты в лекарственные средства, молекулярную динамику комплексов лиганд/InhA-NAD+, отбор наиболее перспективных соединений и экспериментальное определение их минимальной ингибирующей концентрации МИК90. В результате обнаружено соединение-лидер, которое показало значение МИК90, равное 62,5 мкМ, против вакцинного штамма Mycobacterium bovis BCG и МБТ, что позволяет рассматривать его в качестве базовой структуры для разработки новых противотуберкулезных молекул.

1. WHO. Global tuberculosis report 2024 / World Health Organization, 2024 // https://www.who.int/teams/global-programme-on-tuberculosis-and-lunghealth/tb-reports/global-tuberculosis-report-2024.

2. Shetye G.S. New tuberculosis drug targets, their inhibitors, and potential therapeutic impact / G.S. Shetye, S.G. Franzvlau, S. Cho // Transl. Res. 2020. Vol. 220. P. 68–97. Doi.org/10.1016/j.trsl.2020.03.007.

3. North E.J. New approaches to target the mycolic acid biosynthesis pathway for the development of tuberculosis therapeutics / E.J. North, M. Jackson, R.E. Lee // Curr. Pharm. Des. 2014. Vol. 20(27). P. 4357–4378.

4. Pawełczyk J. The molecular genetics of mycolic acid biosynthesis / J. Pawełczyk, L. Kremer // Microbiol. Spect. 2014. Vol. 2(4). MGM2-0003-2013.

5. Conditional depletion of KasA, a key enzyme of mycolic acid biosynthesis, leads to mycobacterial cell lysis / A. Bhatt [et al.] // J. Bacteriol. 2005. Vol. 187. P. 7596–7606.

6. Duan X. Crucial components of mycobacterium type II fatty acid biosynthesis (Fas-II) and their inhibitors / X. Duan, X. Xiang, J. Xie // FEMS Microbiol. Lett. 2014. Vol. 360 (2). P. 87–99. Https://doi.org/10.1111/1574-6968.12597.

7. Prasad S. Mycobacterium enoyl acyl carrier protein reductase (InhA): A key target for antitubercular drug discovery / S. Prasad, R.P. Bhole, P.B. Khedekar, R.V. Chikhale / Bioorg Chem. 2021. Vol. 115: 105242. Https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2021.105242.

8. Kruh N. Probing mechanisms of resistance to the tuberculosis drug isoniazid: conformational changes caused by inhibition of InhA, the enoyl reductase from Mycobacterium tuberculosis / N. Kruh, R. Rawat, B.P. Ruzsicska, P.J. Tonge // Prot. Sci. 2007. Vol. 16. P. 1617–1627.

9. Rawat R. The isoniazid-NAD adduct is a slow, tightbinding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: Adduct affinity and drug resistance / R. Rawat, A. Whitty, P.J. Tonge // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. P. 13881– 13886. Https://doi.org/10.1073/pnas.2235848100.

10. Transfer of a point mutation in Mycobacterium tuberculosis inhA resolves the target of isoniazid / C. Vilchèze [et al.] // Nat. Med. 2006. Vol. 12. P. 1027–1029. Https://doi.org/10.1038/nm1466.

11. Pan P. Targeting InhA, the FASII enoyl-ACP reductase: SAR studies on novel inhibitor scaffolds / P. Pan, P.J. Tonge // Curr. Top. Med. Chem. 2012. Vol. 12. P. 672–693. Https://doi.org/10.2174/156802612799984535.

12. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018 / D.S. Wishart [et al.] // Nucl. Acids Res. 2017. Vol. 46. P. D1074–D1082. Https://doi.org/10.1093/nar/gkx1037.

13. Sterling T. ZINC 15 – Ligand discovery for everyone / T. Sterling, J.J. Irwin // J. Chem. Inf. Model. 2015. Vol. 55(11). P. 2324–2337. Https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559.

14. Trott O. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading / O. Trott, A.J. Olson // J. Comp. Chem. 2010. Vol. 31. P. 455–461. Https://doi.org/10.1002/jcc.21334.

15. Pyrrolidine carboxamides as a novel class of inhibitors of enoyl acyl carrier protein reductase from Mycobacterium tuberculosis / X. He [et al.] // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49(21). P. 6308–6323. Https: // doi: 10.1021/jm060715y.

16. Wójcikowski M. Performance of machine-learning scoring functions in structure-based virtual screening / M. Wójcikowski, P. Ballester, P. Siedlecki // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 46710. Https://doi.org/10.1038/srep46710.

17. Durrant J.D. NNScore 2.0: A neural-network receptor–ligand scoring function / J.D. Durrant, J.A. McCammon // J. Chem. Inf. Model. 2011. Vol. 51(11). P. 2897–2903. Https://doi.org/10.1021/ci2003889.

18. Palacio-Rodríguez K. Exponential consensus ranking improves the outcome in docking and receptor ensemble docking / K. Palacio-Rodríguez, I. Lans, C.N. Cavasotto, P. Cossio // Sci. Rep. 2019. Vol. 9(1). Article No. 5142. Https://doi.org/10.1038/s41598-019-41594-3.

19. AMBER 2018 / D.A. Case [et al.] // University of California, 2018.

20. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water / W.L. Jorgensen [et al.] // J. Chem. Phys. 1983. Vol. 79 (2). P. 926–935. Https://doi.org/10.1063/1.445869.

21. Ryckaert J.P. Numerical integration of the Cartesian equations of motion of a system with constraints: molecular dynamics of n-alkanes / J.P. Ryckaert, G. Ciccotti, H.J.C. Berendsen // J. Comput. Phys. 1977. Vol. 23 (3). P. 327–341. Https://doi.org/10.1016/0021-9991(77)90098-5.

22. A smooth particle mesh Ewald method / U. Essmann [et al.] // J. Chem. Phys. 1995. Vol. 103. P. 8577–8593. Https://doi.org/10.1063/1.470117.

23. Genheden S. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinity / S. Genheden, U. Ryde // Expert Opin. Drug Discov. 2015. Vol. 10(5). P. 449–461. Https://doi.org/10.1517/17460441.2015.1032936.

24. Targeting tuberculosis and malaria through inhibition of enoyl reductase / M.R. Kuo [et al.] // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278(23). P. 20851–20859. Https://doi.org/10.1074/jbc.m211968200.